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Cancer Res:应对CAR T细胞治疗的耐药性

发表于:2020-07-31

Cancer Res:应对CAR T细胞治疗的耐药性(图1)

 

  虽然CTL019在侵袭性白血病患儿的临床试验中显示出了优异的治疗结果,不过,本研究报告的资深作者,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的病理学、实验室医学和儿科学教授,费城儿童医院实验病理科主任Andrei Thomas-Tikhonenko博士称,据估计CTL019药物在10~20%的受试者中失去了活性。

  宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和费城儿童医院的研究团队在美国癌症研究协会杂志《癌症发现》2015年12月刊上发表的文章中表示,他们在一项研究中发现了部分B细胞白血病患儿对靶向CD19抗原的CAR T细胞疗法(CD19嵌合抗原受体T细胞疗法)产生耐药性的机制,CD19 CAR T细胞疗法是一种使许多白血病患者获得长久缓解的临床研究性免疫疗法。

  该研究报告的第一作者,Thomas-Tikhonenko实验室高级研究员,本研究项目的主力人物Elena Sotillo博士表示,Thomas-Tikhonenko的研究团队几乎早在两年前就提出了上述问题。因为从理论上来说,B细胞(即使是肿瘤B细胞)的生长和增殖都需要CD19蛋白,她解释说。

  为了找出CTL019的耐药机制,Sotillo和同事研究了四名白血病患儿接受CTL019治疗前和/或产生CTL019耐药后的多个肿瘤样本。

  “很快我们就惊喜地发现CD19基因并没有消失,它仍然存在,”她说。Sotillo及其团队发现,虽然患者体内仍有CD19蛋白生成,不过CD19蛋白已变成了不能被免疫系统识别的简化版本。

  研究人员首先在上述肿瘤样本中发现,位于16号染色体上CD19编码基因两个副本中的一个已被删除,而另一个基因副本因CD19基因编码区域发生突变而受损,其中第2外显子受损最为常见。然而,研究人员还了解到,在同样的情况下,通过选择性剪接,第2、5和6外显子经常会被跳读,这在很大程度上使第2外显子上的突变变得无关紧要。

  该研究团队又利用最先进的技术开展了一系列剪接实验,以理解这种基因剪接对CD19蛋白生成可能产生的影响。他们发现,缺失第5和6外显子会导致CD19蛋白的终止密码子出现过早,缺失第2外显子则会导致比原有版本更稳定的CD19蛋白突变版本的生成。

  “然后,我们进一步研究了CD19蛋白的该新同源异构体是否具有功能性,”Sotillo说。他们发现,简化版本的CD19蛋白实际上是具备功能性的,而且还可以执行原CD19蛋白执行的某些任务。 有关外显子跳读在CTL019耐药中的重要性,无论如何强调都不为过,Thomas-Tikhonenko解释说。“缺失第5和6外显子,CD19蛋白就无法被保留在B细胞表面。缺失第2外显子的情况则更为复杂。虽然没有了第2外显子的CD19蛋白可以被保留在B细胞表面(尽管不是很有效),不过它已经不能被CTL019识别了,”他说。

  Sotillo进一步解释说,虽然CD19变体(即失去第2外显子的CD19的同源异构体)对CAR T抗原受体不可见,但是它仍然能与CD19蛋白的下游效应因子正常绑定。

  对接受CTL019治疗及相似疗法的患者进行预选,并确保患者的白血病细胞不存在经过选择性剪接的CD19蛋白变体,这可能很重要,Thomas-Tikhonenko表示。

  “要想解决CTL019的耐药问题,有两种方法,”Sotillo说。“第一种方法就是,设计能够识别CD19胞外区替代抗原表位的新抗体。第二种方法就是,强迫细胞产生基因完整的CD19。实际上,这两种方法可以结合使用。”

  CTL019免疫疗法具有非常好的前景,理解该疗法未能对某些患者产生疗效及其背后的生物学机制与研发新的靶点、新蛋白和开发新疗法同样重要,Sotillo表示。

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